CYP2D6和ABCC2的基因多态性影响乳腺癌患者他莫昔芬治疗效果

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM),已经成功应用于临床治疗30余年,用于乳腺癌辅助治疗时可降低47%的复发和26%的死亡率,而且对绝经前后的妇女均有效。研究发现他莫昔芬经体内初级和次级代谢,产生不同种类和浓度的代谢产物。其中主要以4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)和4-羟-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)为主。

细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)结构示意图
细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)结构示意图

他莫昔芬的临床疗效被怀疑受药物代谢酶及转运体活性的影响,因为这些酶及转运体涉及到了他莫昔芬活性形式产生,代谢及消除的各个环节。

一项研究调查了转运体基因及细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)的基因多态性与他莫昔芬治疗效果之间的关系。该研究发表在Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 8 (March 10), 2010: pp. 1287-1293

方法:选取282位浸润性乳腺癌患者,这些患者雌激素受体均为阳性,且正在接受他莫昔芬治疗。分别分析这些患者CYP2D6的等位基因变异和ABCB1, ABCC2, ABCG2中tag-SNPs,用Kaplan – Meier法和Cox回归分析这些基因变异与无复发生存之间的关系。其中还测定了98位患者体内他莫昔芬代谢物的血浆浓度,这些患者接受他莫昔芬治疗量为20mg/天。

结果:CYP2D6的基因变异与降低无复发生存期有密切关系(P = .000036)。在51个转运体基因的tag-SNPs中,位于ABCC2上的rs3740065被发现与无复发生存之间有显著关系(P = .00017)。CYP2D6和ABCC2中变异基因的数量与无复发生存之间有累积效应(P = .000000055)。带有4个变异基因的患者,其复发可能要比那些带有<=1个变异基因的患者高出4.5倍。同时,我们发现CYP2D6的变异与endoxifen(4-羟基-n-去甲基他莫昔芬,他莫昔芬代谢产物)和4-hydroxytamoxifen(4-羟基他莫昔芬,他莫昔芬代谢产物)的低血浆浓度有显著相关性(P = .0000043 and .00052)。而在ABCC2中却没有这种相关性。

结论:CYP2D6与ABCC2基因多态性是接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者预后的重要预测因素。

感想:肿瘤的治疗越来越向分子生物学和基因组学方面发展了,随着研究的深入,各种机制的阐明,肿瘤的个体化治疗将不再是梦想。

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