生殖器疱疹

一、概述
生殖器疱疹(genital herpes)是由单纯疱疹病毒(herpes simplexvirus,HSV)感染泌尿生殖器及肛门部位皮肤黏膜而引起的一种常见性传播疾病。HSV有两种类型:单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和单纯疱疹病毒2型(HSV-2)。多数生殖器疱疹是由HSV-2引起。生殖器疱疹呈慢性复发过程,尚无彻底治愈的方法。
生殖器疱疹的发生和复发可给患者带来很大的身心痛苦,并可引起播散性HSV感染、病毒性脑膜炎、盆腔炎综合征等一系列并发症。孕妇生殖器疱疹还影响优生优育,可引起胎儿感染和新生儿疱疹。近二十年来,生殖器疱疹的发病率不断上升,HSV已成为不少国家和地区生殖器溃疡的首要病因。在HIV流行地区,生殖器疱疹增加了HIV感染的危险性,同时HIV感染改变了生殖器疱疹的流行状况和临床特点。

二、病原学
单纯疱疹病毒是双链DNA病毒,属于人类疱疹病毒。亚科。人类是HSV的唯一自然宿主。HSV病毒颗粒直径约150nm,其中央为病毒核心,含有病毒基因组DNA(长约150kb)。HSV两种类型的基因组同源序列约50%,其遗传特性较稳定。HSV包膜糖蛋白与病毒吸附和入侵宿主细胞、刺激机体产生免疫反应有关。已知的包膜糖蛋白有10种,分别称为gB,gC,gD,gE,gG,gH,zI,gJ,gL和gM。其中gG是一种型特异性蛋白,具有特异性抗原决定簇,诱导产生的抗体可将单纯疱疹病毒区分为1型和2型。HSV具有嗜感觉神经节而形成潜伏感染状态的特性,HSV感染生殂器皮肤黏膜后常潜伏在骶神经根区。

三、致病机理
人患生殖器疱疹后,HSV存在于女性患者的宫颈、阴道、尿道和外阴,男性患者的阴茎和尿道。性交时,病毒可直接接种于包皮龟头部、宫颈、口咽等易感黏膜表面,或者通过生殖器或肛门皮肤黏膜表面受到摩擦后出现的微小裂隙及损伤进入易感者的皮肤黏膜。HSV在皮肤黏膜的角质形成细胞内复制,并蔓延到周围的细胞中,感染细胞出现肿胀及气球样变性,形成多核巨细胞和嗜酸性核内包涵体,感染细胞周围出现多形核白细胞和淋巴细胞浸润,从而引起表皮局灶性炎症和坏死,出现原发性感染的症状。但原发性HSV感染后不一定出现临床症状。不论有无临床症状,病毒都将感染感觉神经或自主神经末梢,并由轴索运送到神经节或神经根内的神经元细胞中,形成潜伏感染。在感染的最初阶段,病毒在神经节及与之接触的神经组织内复制,然后经周围感觉神经转移至皮肤黏膜表面而发生皮损。病毒从周围感觉神经扩散至皮肤黏膜这一事实,可解释原发性生殖器疱疹时的皮肤大面积受感染和远离原发感染部位发生皮损的现象。
潜伏感染是生殖器疱疹复发的根本原因,其机理尚未完全明了。潜伏HSV的复活与其胸苷激酶基因有关,但复活机制尚不明。潜伏HSV复活的触发因素有免疫因素和非免疫因素,后者包括激素内分泌因素与物理因素,这些因素影响宿主神经节细胞与病毒间的相互作用。免疫抑制或免疫缺陷及HIV感染可导致潜伏HSV复活频繁,感觉神经损伤及神经功能障碍、紫外线照射、局部皮肤损伤(包括性交、日晒、手术、拔毛等)、月经、精神紧张、劳累、发热性疾病等都可成为潜伏HSV复活的触发因素,但潜伏HSV复活的触发因素常常不明。潜伏HSV可间歇性复活,因而患者终生有泌尿生殖道或肛门皮肤黏膜部位的间歇性HSV释放(排毒)。

四、流行病学
目前,在西方发达国家,生殖器疱疹是仅次于非淋菌性尿道炎和淋病而居第三位的性传播疾病,也是最常见的性传播生殖器溃疡性疾病。在发展中国家,生殖器疱疹的发病率迅速增加,部分国家的发病人数已经超过梅毒和软下疳,成为最常见的生殖器溃疡性疾病。在多数HIV高度流行的国家中,生殖器疱疹的流行尤其严重,发病率迅速增长。在我国,生殖器疱疹的流行状况尚不明了。根据全国性病麻风病控制中心的统计资料显示,近年来我国生殖器疱疹发病人数的年增长率在70%以上,南方的生殖器疱疹的流行较北方严重,部分地区的生殖器疱疹甚至较梅毒更为多见。
生殖器疱疹的传染源是生殖器HSV感染者。亚临床或无症状排毒者、未识别症状或不典型生殖器疱疹患者是生殖器疱疹的主要传染源。大多数生殖器疱疹患者是在与性伴发生性接触时感染上该病的,而这些性伴通常不知道自己感染了HSV。有皮损和症状时,传染性强;无症状感染者及复发性生殖器疱疹复发的间歇期存在排毒,也有传染性。
生殖器疱疹的传播途径有性传播和垂直传播。性接触传播包括生殖器性交、口交和肛交,这是该病的主要传播途径。垂直传播是指母婴间传播,包括子宫内感染和经产道感染。HSV传播主要出现在与有病毒排放的感染者发生密切接触之时,病毒存在于感染者感染部位的黏膜表面和生殖道或口腔分泌物中。
HSV-2是生殖器疱疹的主要病原体,但HSV-1引起的生殖器疱疹约占该病的10%—40%。近年来,HSV-1所致生殖器疱疹增多,这与年龄特异的HSV-l血清感染率降低以及口交等性行为方式有关。

五、临床表现
生殖器疱疹的好发年龄为15—45岁。生殖器HSV感染的临床表现多样,且无症状者多见,其潜伏期有时难以确定。生殖器疱疹的皮损表现多样,可表现为典型的集簇性水疱、脓疱、溃疡及结痂,也可表现为非特异性红斑、丘疹、裂隙、硬结(或疖肿)、毛囊炎、皮肤擦破、红肿渗液性包皮龟头炎等不典型或不易识别的皮损。男性患者常见受累部位为包皮、冠状沟、龟头、阴茎干,少见部位为阴囊、肛周、阴阜、腹股沟、股臀部。女性患者常见受累部位为大阴唇、小阴唇、会阴、肛周、阴道口,少见部位为阴阜、腹股沟、股臀部。在男性同性恋者中,常见肛门、直肠受累。在临床上,一般将有症状的生殖器疱疹分为初发生殖器疱疹和复发性生殖器疱疹两大类,两者的临床表现有很大差异。
1.初发生殖器疱疹
初发生殖器疱疹常有全身症状和局部症状,排毒持续时间较长,皮损常累及生殖器和生殖器外多个部位。在初发有症状生殖器疱疹患者中,约50%为原发性HSV-1或HSV-2感染。初次临床发作只是HSV感染后发生的首次可以识别的发作,并不意味着近期感染。
1.1原发性生殖器疱疹
原发性生殖器HSV-1和HSV-2感染的临床表现相同。临床特征为全身症状和局部症状明显,病程较长。症状出现于HSV感染后2—20天(平均4—5天),表现为外生殖器部位广泛对称性分布的多发性红斑、丘疹、水疱,常伴有发热、头痛、肌痛、全身不适或乏力等全身症状,并可出现尿道炎及膀胱炎、宫颈炎症状,也可有咽炎甚至脑膜炎症状。自觉局部疼痛、瘙痒、烧灼感,多有触痛明显的腹股沟淋巴结肿大。生殖器局部皮损出现后的3—4天内,全身症状最为明显,在随后的3—4天则逐渐减轻。在一周内,水疱逐渐演变为脓疱,后者融合而发展成溃疡。溃疡持续4—15天,然后结痂愈合。皮损和全身症状常于2—3
周内消退,在皮损消退过程中可有新水疱发生,新水疱多在发病后4—10天内出现。腹股沟淋巴结肿大,常常为最后消退的症状。皮损及宫颈排毒时间平均为12天。女性患者症状常常较男性为重,且症状消退较慢。
1.2非原发的初发生殖器疱疹
既往有过HSV感染而又发生殖器HSV感染。大多数非原发的初发生殖器疱疹患者既往有过HSV-1感染(主要为口唇疱疹),既往感染HSV-2后发生初发生殖器HSV-1感染者少见。与原发性生殖器疱疹相比,自觉症状持续时间较短,皮损愈合较快,全身症状较少见,排毒时间较短。但与复发性生殖器疱疹相比,症状和体征较严重,排毒时间较长。

2.复发性生殖器疱疹
多见于生殖器HSV-2感染者,常发生于原发性感染后l—4个月,常有一定的诱因。多数患者复发前有前驱症状,表现为生殖器局部瘙痒、烧灼感、刺痛、隐痛、麻木感和会阴坠胀感等,前驱症状在发疹前数小时至5天出现。病程较初发生殖器疱疹为短,皮损数目较少,分布不对称,自觉症轻微,全身症状少见。复发性生殖器疱疹的发作持续时间通常为6—10天,多数患者的皮损在4~5天内结痂,自觉症状在l周内消退。皮损出现后,排毒时间平均为4天。复发频率的个体差异较大,在原发性感染后的第一年内发作较频繁,一般随着时间的推移而逐渐减少。女性复发性生殖器疱疹患者的症状也常较男性为重。

3.不典型或未识别的生殖器疱疹
生殖器HSV感染的临床表现具有多样性。大多数被认为是无症状的感染者并非真正无症状,只是症状未被识别而已。在临床上,患者及医生常对HSV感染后出现的裂隙、裂纹或细小线状溃疡、非特异性红斑、丘疹、毛囊炎、硬结或疖肿等不典型表现缺乏认识或忽视。因此在临床上应该对这些不典型的疱疹表现加以重视。

4.疱疹性宫颈炎
宫颈HSV感染可以无症状,也可表现为黏液脓性宫颈炎。在原发性HSV-2感染者中,70%-90%的女性伴有疱疹性宫颈炎,表现为弥漫性或局限性宫颈充血及脆性增加、宫颈糜烂,甚至严重的坏死性宫颈炎。疱疹性宫颈炎常累及宫颈口鳞状上皮,这与沙眼衣原体、淋球菌感染引起的黏液脓性宫颈炎不同,但两者在临床上常难以区别。

5.疱疹性直肠炎
HSV是男性非淋菌性直肠炎的最常见病因。疱疹性直肠炎通常起病急,表现为肛门部疼痛、里急后重、便秘和直肠黏液血性分泌物,常伴有发热、全身不适、肌痛,也可有尿潴留、会阴部感觉迟钝、阳痿等。直肠镜或乙状结肠镜检查可见直肠黏膜弥漫性充血水肿,偶见直肠黏膜散在性溃疡,这些病理改变多局限于直肠下段10cm范围。

6.免疫缺陷和HIV感染者的生殖器HSV感染
免疫缺陷或免疫抑制者发生生殖器HSV感染时,皮损数目多,受累皮肤黏膜范围广,局部症状和全身症状重,排毒时间长(可在30天以上),复发频繁,而且每次发作的持续时间长。在HIV感染者中,生殖器疱疹呈现以下特点:①症状严重或不典型,持续时间长,可表现为广泛性、多发性、慢性持续性溃疡,有坏死,疼痛剧烈。②临床复发和亚临床复发(有病毒复活和排毒,但无症状者)均频繁,排毒时间长,可持续1个月以上。③并发症多且严重,常合并细菌和白念珠菌感染,易发生疱疹性脑膜炎及播散性HSV感染,引起角膜、气管、支气管、肺、食道、心包、肝、脑等多器官损害。④治疗较困难,治疗时间长,对阿昔洛韦治疗的反应较差,常需进行抗病毒抑制治疗,而且HSV对阿昔洛韦易产生耐药性。

7.妊娠期生殖器疱疹
初发生殖器疱疹传播给胎儿的危险性大大高于复发性生殖器疱疹,二者的传播率分别为20%-50%和0-8%。孕妇的初发生殖器疱疹,尤其是原发性生殖器疱疹与自然流产、宫内发育迟缓、早产、出生低体重和婴儿先天性HSV感染有关,甚至引起胎儿死亡。在妊娠早期(最初3个月)感染HSV的孕妇中,分娩的婴儿常常有先天性畸形,如小头畸形、小眼、视网膜发育异常和脑钙化,患儿常常智力低下。在妊娠后期发生原发性HSV感染的孕妇中,分娩的婴儿约有50%会发生新生儿HSV感染。孕妇的复发性生殖器疱疹引起新生儿HSV感染的危险性较小,并且与早产、低出生体重无关。母婴传播多数出现在胎儿通过产道时,通过胎盘感染胎儿很少见。

8.新生儿HSV感染
新生儿疱疹是一种严重的全身性疾病,多见于早产儿,出生时很少有症状,常发生于出生后3-30天,易侵犯皮肤黏膜、内脏和中枢神经系统。表现为发热、昏睡、吃奶时吸吮无力、抽搐或发生皮损,可出现结膜炎、角膜炎,并可伴有黄疸、紫绀、呼吸困难及循环衰竭以至死亡。新生儿疱疹的症状重,病情凶险,如不治疗病死率高达50%以上;或导致严重后遗症,中枢神经系统受感染者只有不到10%的人能正常发育成长。

9.并发症
生殖器疱疹的并发症与病毒向局部蔓延和血行播散有关,女性较男性更容易出现并发症。主要的并发症有:①中枢神经系统并发症,包括无菌性脑膜炎、自主神经功能障碍、横断性脊髓炎和骶神经根病。疱疹性脑膜脑炎表现为发热、头痛、呕吐、畏光和颈项强直。脑膜炎症状通常出现在生殖器皮损发生后3—12天,经过2—4天发展后症状最明显,此后2—3天症状逐渐减轻。②播散性HSV感染,包括播散性皮肤感染、疱疹性脑膜炎、肝炎、肺炎、关节炎等。HSV感染的局部蔓延引起盆腔炎、子宫附件炎、无菌性前列腺炎。④合并感染,包括念珠菌性阴道炎、皮损局部白念珠菌感染。

六、诊断
生殖器疱疹的诊断主要依靠临床表现,但该病的临床表现变化多样,常常需要通过实验室检测手段来证实。
1.病毒培养
病毒分离培养是HSV检测的“金标准”,敏感性和特异性好,但实验室条件要求较高。标准病毒分离培养法通常需时2—4天,最长可达14天。为了缩短检测时间和提高检测的敏感性,人们对标准病毒分离培养法作了改良,通过改良的培养法的检测时间可缩短至16—48小时。

2.细胞学检查
临床标本用Tzanck涂片检查,即用姬姆萨染液或瑞特—姬姆萨(Wright-Giemsa)染液染色,或用巴氏染色法检查。HSV感染细胞呈气球样变,可融合成多核巨细胞,有时见细胞核内包涵体。

3.抗原检测
用免疫学方法检测HSV抗原是目前最常用的快速诊断方法。这些方法以抗HSV单克隆抗体为基础,包括直接免疫荧光试验、免疫酶染色和酶联免疫吸附试验(ELISA)。

4.HSV-DNA或基因检测法
此法包括核酸杂交技术和聚合酶链反应(PCR)。应用DNA杂交技术可检测临床标本中的HSV-DNA,其敏感性和特异性相当于免疫荧光法,但操作较为复杂,实验要求较高。应用PCR可体外扩增检测HSV-DNA片段,PCR较病毒培养法及脑脊液HSV抗体检测更为敏感,并可同时对HSV进行分型。PCR是成人及新生儿疱疹性脑膜炎的首选实验室诊断方法。PCR-ELISA或PCR-微孔板杂交法,将PCR技术、核酸杂交技术和酶联免疫技术结合起来,具有很多优点。此外,多重PCR可检测HSV,还可同时检测梅毒螺旋体和杜克雷嗜血杆菌,可用于以生殖器溃疡为特征的性病的诊断和鉴别诊断。

5.血清学检查
血清学诊断方法多以感染HSV-1或HSV-2毒株的细胞培养物为抗原,难于区分HSV抗体的类型。以中和试验和间接免疫荧光试验使用较多,主要用于回顾性诊断原发性感染,对恢复期或复发性生殖器疱疹的诊断意义不大,但可用于血清流行病学调查。近年发展起来的型特异性血清学诊断方法(主要是蛋白印迹和一部分ELISA试验),采用HSV的型特异性的糖蛋白G(gG,包括HSV-1的gG—1和HSV-2的gC—2)为抗原,可敏感特异性检测并区分血清中的抗HSV-1和抗HSV-2抗体。型特异性血清抗体检测是发现亚临床无症状HSV感染者的最可行的手段。

七、治疗
1.治疗原则
无症状或亚临床型生殖器单纯疱疹病毒感染无需药物治疗。有症状者的治疗包括全身治疗和局部处理两方面。全身治疗主要是抗病毒治疗和治疗合并感染,局部处理包括清洁创面和防止继发感染。
由于生殖器疱疹极易复发,常给患者带来很大的心理压力,引起心理紧张、抑郁或焦虑等不良情绪,而心理因素又可影响该病的自然病程。因此,应在患病早期及时给予医学咨询、社会心理咨询、药物治疗等综合处理措施,以减少疾病复发。

2.治疗方案
2.1初发生殖器疱疹(包括原发性生殖器疱疹)  治疗方案如下。
推荐方案
阿昔洛韦200mg,口服,每日5次,共7-10日。或
阿昔洛韦400mg,口服,每日3次,共7-10日。或
伐昔洛韦300mg,口服,每日2次,共7-10日。或
泛昔洛韦250mg,口服,每日3次,共7-10日。
2.2疱疹性直肠炎、口炎或咽炎   适当增大剂量或延长疗程至10-14日。
2.3播散性HSV感染   指原发感染症状严重和损害广泛者,可给予阿昔洛韦5-10mg/kg,静脉滴注,每8小时1次,疗程为5-7日或直至临床表现消失。
2.4复发性生殖器疱疹   发作时的抗病毒治疗,最好在出现前驱症状或皮损出现24小时内开始用药。
推荐方案
阿昔洛韦200mg,口服,每日5次,共5日。或
阿昔洛韦400mg,口服,每日3次,共5日。或
伐昔洛韦300mg,口服,每日2次,共5日。或
泛昔洛韦125-250mg,口服,每日3次,共5日。
2.5频繁复发(每年复发超过6次)者    可采用长期抑制疗法。
推荐方案
阿昔洛韦400mg,口服,每日5次。或
伐昔洛韦300mg,口服,每日1次。或
泛昔洛韦125-250mg,口服,每日2次。
需长期持续给药,疗程一般为4个月至1年。
2.6新生儿疱疹   对新生儿疑有HSV感染者,应作认真评估。在既往有生殖器疱疹复发史的孕妇和妊娠前半程获得感染的孕妇,将HSV传播给新生儿的危险性较低(﹤1%);相反,在近分娩时感染生殖器疱疹孕妇,将HSV传播给新生儿的危险性较高(30%-50%)。另外,妊娠时的HSV培养,并不能预测分娩时的排毒情况。因此,预防新生儿疱疹的关键是:预防孕妇在妊娠后期获得生殖器HSV的感染。对于易感的孕妇来说,在妊娠期间,应该避免与有HSV感染或疑似感染的性伴有无保护的生殖器及口腔的性接触。
由于妊娠后期,特别是分娩前6周内感染HSV孕妇所生的新生儿,发生新生儿疱疹的可能性很大,建议考虑行剖宫产以及阿昔洛韦预防性治疗。方法是:阿昔洛韦每口20mg/kg,静脉滴注,疗程为10~21日。
2.7局部治疗
皮损局部可采用生理盐水或3%硼酸溶液清洗,要保持患处清洁、于燥。可外用3%阿昔洛韦霜、l%喷昔洛韦乳膏等,但单独局部治疗的疗效远逊于系统性用药。

3.随访和预后
对无HIV感染及其他合并症者,治疗后一般无需随访。经治疗后,全身症状消失,皮损消退,局部疼痛、感觉异常及淋巴结肿大消失,即为临床痊愈。本病易复发,尤其在原发感染后1年内复发较频繁。生殖器HSV—2感染较HSV—1感染者易复发。随着病程的推延,复发有减少的趋势。有临床发作的患者均存在业临床或无症状排毒,生殖器疱疹的性传播和垂直传播大多数发生在亚临床或无症状排毒期间。生殖器疱疹的复发频率还与诱发因素有关,饮洒、辛辣食物、疲劳、感冒、焦虑、紧张、性交、月经等是常见诱因。规律的生活习惯、适当体自锻炼、良好的心理状态和避免诱发因素是减少和预防复发的重要措施。

4.性伴的处理
对患者的性伴可视具体情况给予相应的治疗或预防性用药。

5.特殊情况处理
1.妊娠期生殖器疱疹  在孕妇中,阿昔洛韦等药物的使用尚有争议,如需使用,应权衡利弊并征得患者的知情同意。目前主张,孕妇初发生殖器疱疹患者可口服阿昔洛韦治疗;有并发症者,应静脉滴注阿昔洛韦治疗。对于频繁复发或新近感染的孕妇生殖器疱疹患者,在妊娠最后4周时,可通过持续的阿昔洛韦治疗以减少活动性损害的出现,从而降低剖宫产率。对于既往有复发性生殖器疱疹病史,但近足月时无任何复发迹象的孕妇,可不进行阿昔洛韦治疗。对于有活动性皮损或有发作前驱症状的孕妇,在无禁忌症的前提下,可于破膜之前进行剖宫产术,但剖宫产术并不能完全防止新生儿疱疹的发生。对于无活动性皮损的孕妇患者,可从阴道分娩,但分娩后要对其新生儿是否出现发热、昏睡、吃奶时吸吮无力、抽搐或发生皮损进行密切监测,以便及时处理。

2.男性同性性行为者  该人群获得HSV感染的机会较大,更多的是引起疱疹性直肠炎、口炎和咽炎。治疗时应适当增加剂量和延长疗程。

八、预防
1.咨询和性行为教育
咨询分为医学咨询和社会心理咨询,包括以下内容:①告诉患者此病的自然病程,强调其复发性、无症状病毒排放,无症状期间也可发生HSV性传播。②告诉患者此病的常见复发诱因或潜伏HSV复活的触发因素,避免心理紧张、郁抑或焦虑等不良情绪。③向所有育龄患者(包括男性患者)讲清新生儿HSV感染的危险性。④告诉初发患者,抗病毒治疗可缩短疾病复发的病程,抗病毒抑制疗法可减缓或预防复发。
性行为教育包括:①强调患者将病情告知其性伴,即生殖器疱疹患者应通过告知病情以取得性伴的谅解和合作,避免在复发前驱症状或皮损出现时发生性接触,或更好地采用安全套等屏障式避孕保护措施,以减少HSV传染给性伴的危险性。②提倡屏障式避孕措施,安全套等屏障式避孕措施可减少生殖器疱疹,尤其是无症状生殖器疱疹传播的危险性,但出现皮损时性交,即使使用安全套也可发生HSV的性传播。③改变性行为方式,杜绝多个性伴,洁身自爱,是目前预防生殖器疱疹的根本措施。

2.HSV疫苗
目前,HSV疫苗尚处于研究中。在国外,HSV疫苗的研究已取得可喜进展,重组gB和gD亚单位疫苗、重组腺病毒或痘苗病毒基因工程活疫苗已进入临床前或临床试验阶段。在美国,重组gB2和gD2亚单位疫苗已进入三期临床试验,但其效果仍在进一步评价中。

作者: bensonchina

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