常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的潜在致命遗传疾病，仅在美国就有约50万人患有该病。目前尚无治愈方法，但新的研究可能为治疗该疾病提供新的基因治疗方案。

几十年来，科学家已经知道，在编码多囊蛋白-1（PC1）蛋白质的PKD1基因中发生突变会导致80%左右的情况下出现该种遗传性肾脏结构异常。然而，这种蛋白质太大了，无法通过基因治疗策略进行修改。

现在，由耶鲁细胞和分子生理学系博士后Laura Onuchic、细胞和分子生理学主席兼C.N.H. Long教授Michael Caplan领导的一个科学家小组发现这种蛋白质中的一小部分可能就是预防疾病的关键。这一发现可以引领开展新型药物治法，并于3月30日刊登于《自然通讯》上。

卡普兰是这项研究的首席研究员，他说：我们的研究表明，PC1蛋白的一小段–只有200个氨基酸–就足以在小鼠模型中抑制这种疾病。我们的工作将为多囊肾病的潜在疾病机制提供新的见解，并揭示开发治疗的新途径。

ADPKD是一种遗传性疾病，每1000人中就有一人受到影响。受影响的肾脏会发展出数量和大小都会增长的囊肿。我们每个肾脏大约有一百万个肾单位。在这种疾病中，在几十年的过程中，其中一些肾单位发展成巨大的充满液体的包囊，挤占了正常组织。随着时间的推移，这可能会压缩和降低肾脏的功能部分，导致肾功能丧失。

“到那时候，患者的两侧肾脏非常巨大——它们可以达到足球大小”，该项调查报告第一作者Onuchic说道。相比之下，正常尺寸只有拳头大小左右。患有此类遗传性结构异常者中约半数需要进行透析或接受移植手术治疗等方法。此外，它可以从父母遗传给后代——如果一个父亲是携带者，则他们的一半子女可能会受到影响。“因此，你可以看到在那些大家族中，其中多个人都患有该疾病”，她说。

一年多前，由医学博士斯特凡·索姆洛(Stefan Somlo)领导的一个团队发现，如果他们在小鼠模型中移除PC1蛋白，小鼠的肾脏就会变大。在蛋白质重新表达后，肾脏恢复正常。

卡普兰说：他们做了一个非常漂亮的实验，表明在多囊肾病的小鼠模型中，这些动物的肾脏中会出现巨大的囊肿，即使这些囊肿已经形成，恢复正常蛋白质的表达也会使囊肿消失。“

作为一种治疗策略，问题是这种蛋白质含有4300个氨基酸，”Onuchic补充道。“它太大了，无法进行基因传递。”Onuchic和Caplan说，解决方案可能是将ADPKD的基因治疗降低到可控的规模。研究人员使用基因疗法试图获取编码他们感兴趣的基因的序列，并在他们想要的细胞中表达它。这通常涉及到病毒载体。卡普兰说：“病毒可以是特洛伊木马，将你感兴趣的基因送入你需要进入的细胞中，但这些病毒载体只有一定的空间。”由于PC1蛋白的质量很大，这给治疗多囊肾病带来了问题。“PC1太大了，不适合大多数基因治疗载体，但现在只有这个200个氨基酸的片段可以放在载体中。”

在他们的新研究中，研究小组使用了他们经过基因改造的小鼠模型，使他们能够关闭与多囊肾病相关的基因。换句话说，他们通过在小鼠的基因组中产生突变，在这些模型中从基因上诱导了疾病。结果，这些模型出现了囊肿症。然后，研究小组启动了200个氨基酸长度的蛋白质片段的表达。“想象一下，拨动一个电灯开关，一盏灯熄灭，另一盏灯亮起，”卡普兰说。“我们正在关闭正常的多囊肾病基因，只开启这一小段蛋白质的表达。”研究小组发现，这极大地缩小了囊肿的大小。“尽管我们去掉了全长的PC1蛋白，这通常会导致严重的囊性疾病，但只要打开这一小段就足以抑制这种疾病，”他说。

此外，该团队还揭示了为什么这一小块就足够的机制的线索。通过免疫沉淀，他们使用抗体来分离蛋白质，然后使用质谱学来确定哪些蛋白质与它相互作用。他们发现，一种名为烟酰胺核苷酸转氢酶(NNT)的线粒体蛋白与PC1片段相互作用。卡普兰说：“从基础生物学的角度来看，这告诉了我们一些关于多囊肾病蛋白的全新功能，并为研究其正常功能开辟了一条完整的途径。”该团队计划继续使用基因疗法，最初是在小鼠模型上，只针对200个氨基酸片段，希望他们的工作有朝一日能造福人类。“从治疗的角度来看，我们希望至少能够减缓疾病的进展，这真的很令人兴奋，”Onuchic说。